笔者导读

「压力大，头发一把一把掉」—— 这句玩笑话第一次有了严格的分子机制。就在昨日，北京生命科学研究所陈婷团队在Nature发文：交感神经活跃本身并不致病，但一旦免疫「刹车」失灵，生理性的神经信号就足以唤醒基因组中的古老病毒序列，点燃针对毛囊干细胞的自身免疫攻击。

早在 1971 年，科学家们就发现，当把黑色豚鼠的表皮组织移植到遗传上不相容的白色豚鼠真皮上时，移植物迅速失去表皮色素，但继续产生黑色毛发，这表明毛囊成分能够在同种异体部位持续存在并保持功能。即使清除具有免疫抑制功能的调节性 T 细胞（Treg），毛囊干细胞也较难被免疫细胞破坏、很少脱发。然而，在现实中，CD8 阳性 T 细胞介导的斑秃等脱发又很常见，这就形成了一个矛盾：被保护的组织为何会突然被自身免疫攻击？换句话说，生理信号如何打破毛囊的「免疫豁免」，进而启动组织特异性的自身免疫，仍是未解难题。

近年来，陈婷团队围绕「皮肤微环境如何决定干细胞命运与疾病」进行了系列研究：2021 年，与北京医院常建民教授合作在Nature发文揭示成纤维细胞调控自身免疫疾病发生的机制；2025 年，团队又在Cell发表重磅论文，发现皮肤成纤维细胞的膜电位状态是毛发再生的关键调控因素；今年 2 月，团队在iScience发表文章，系统揭示了心理压力和紫外线通过「交感神经-血管」轴加重皮肤炎症的完整机制。

2026 年 9 月 30 日，陈婷团队在国际顶尖期刊Nature再次发表重磅研究论文：A two-hit mechanism triggers autoimmune hair loss，表明 Treg 的缺失与生长期交感神经活动通过 ADRB2-ERV-AIM2 轴协同作用，启动 CD8 阳性 T 细胞介导的毛囊干细胞破坏，从而触发自身免疫性脱发。

//doi.org/10.1038/s41586-026-11098-y

毛囊是周期性再生的小器官，其主要经历生长期、退行期和休止期。长期以来，毛囊干细胞（HFSCs）被认为具有极强免疫豁免。借助 Foxp3DTR 小鼠，他们观察了毛囊在生长期或休止期短暂清除 Treg 的状态。结果发现，在生长期清除 Treg，会导致皮肤 CD8 阳性 T 细胞的大量浸润、HFSCs 减少，并伴随着毛发的脱落；不过，在休止期清除 Treg 则几乎不引发上述现象。更有意思的是，同一动物内相邻生长期/休止期毛囊也显示，其易感性由局部毛囊阶段决定，而不是年龄或其他全身性的因素。随后，他们通过系列实验发现，CD8 阳性 T 细胞的清除或 HFSCs 特异性敲除 B2m（MHC-I 必需组分）均可阻断脱发，这也就说明 MHC-I 依赖的 HFSCs 识别是 CD8 阳性 T 细胞有效聚集和毛囊破坏所必需的。因此，生长期 Treg 细胞的清除破坏了 HFSCs 免疫豁免，并使 HFSCs 易受致病性 CD8 阳性 T 细胞介导的攻击。

//doi.org/10.1038/s41586-026-11098-y

为什么偏偏是生长期才会出现上述现象呢？在生长期清除 Treg 细胞后，浸润的 CD8 阳性 T 细胞会优先聚集于毛囊上段区域，而酪氨酸羟化酶（TH）阳性的交感神经纤维也正位于该区域。接下来，经过细致的检测，研究人员发现交感神经节 FOS 表达在生长期早期至中期达峰，并随着生长期进展而下降，与此同时，Treg 细胞的清除并未进一步增加交感神经活动，表明交感神经张力升高是生长期的生理特征，而非免疫失调的继发性后果。

交感神经支配是否为自身免疫性毛囊攻击所必需的呢？他们发现，手术切除背部皮肤神经支配、全身给予 6-羟基多巴胺（6-OHDA，一种可消融外周交感神经元的方法）均可显著减少 CD8 阳性 T 细胞的浸润并保护毛囊。与之相反，利用光遗传激活交感神经或给予急性应激后，能让原本抵抗的休止期毛囊在 Treg 缺失后也变得易感。此外，在 HFSCs 中特异性敲除 Adrb2 也可显著减少 CD8 阳性 T 细胞的浸润，并与对照同窝小鼠相比大幅减轻脱发。因此，交感去甲肾上腺素 –ADRB2 信号通路以毛囊周期依赖的方式调控自身免疫易感性。

//doi.org/10.1038/s41586-026-11098-y

为了更加深入解析其中的分子机制，研究人员进行了转录组学层面的分析，发现 Treg 清除后 HFSCs 群体出现了抗病毒基因程序，进一步的分析聚焦到内源性逆转录病毒（ERV），而生长期 HFSCs 的 ERV 表达高于休止期，且依赖交感神经和 ADRB2。ADRB2 激动剂可剂量依赖地增加逆转录酶活性和病毒样颗粒释放，光遗传激活休止期交感神经也足以诱导 ERV 表达。这也就提示，交感 —ADRB2 信号诱导的 ERV 再激活参与了免疫激活的启动。

那么 ERV 相关逆转录病毒活性是否在功能上促进自身免疫性毛囊破坏呢？在整个生长期 Treg 细胞清除期间持续联合给予逆转录酶抑制剂（RTI）处理后，他们发现 RTI 处理明显减少了皮肤中早期 CD8 阳性 T 细胞的积聚，并防止了随后的毛囊破坏，这也就表明 ERV 相关逆转录病毒活性的确能够促进疾病发展。后续的实验结果也证实，AIM2 依赖的固有免疫感知是将 ERV 相关活动与自身免疫病理联系起来的关键组分。这也就理出一条生长期相关的交感 —HFSCs 轴，该轴通过 ADRB2 促进 ERV 再激活，换句话说，当 Treg 细胞介导的抑制丧失时，这种原本生理性的状态会启动 AIM2 依赖的固有免疫反应，导致致病性 CD8 阳性 T 细胞积聚、HFSCs 被破坏，并最终导致脱发。

//doi.org/10.1038/s41586-026-11098-y

总的来说，该研究表明自身免疫性脱发仅在 Treg 细胞缺陷发生于生长期相关的交感活动升高状态时才会发生。这也揭示了一种自身免疫病启动机制，即免疫耐受缺陷与一种生理性神经程序汇聚，共同突破组织免疫豁免。这为斑秃、压力相关脱发及组织特异性自身免疫提供了新解释：为什么同样的免疫异常，只在特定组织、特定周期阶段引发疾病。

当「压力大掉头发」从一句玩笑话变成一条被逐环验证的信号通路，我们距离理解「免疫特区为何失守」，又近了一步。当然，该研究仍主要基于小鼠模型，人类斑秃中 ERV 的表达、ADRB2 信号等是否同样保守，仍需后续进一步研究；此外，ADRB2 或 ERV 靶向治疗的安全递送、长期效应，以及不同 ERV 家族的协同作用等，也尚待探索。

注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！

//doi.org/10.1038/s41586-026-11098-y

参考文献

1. Xu Z, et al. Anatomically distinct fibroblast subsets determine skin autoimmune patterns. Nature. 2022;601:118-124.

2. Chen D, Yu Z, Wu W, et al. Fibroblast bioelectric signaling drives hair growth. Cell. 2025;188:5175-5193.

3. Yu Y, Su R, Wang W, et al. A stress-responsive neurovascular axis shapes skin immune accessibility. iScience. 2026;29:115122.

4. Jun Cui, Peng Wu, et al., A two-hit mechanism triggers autoimmune hair loss. Nature (2026).