上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
根据世界卫生组织（WHO）最新的流行病学调查数据，由肝硬化和肝纤维化引起的发病率和死亡率逐年持续上升，已成为威胁人类生命与健康的主要风险因素。尽管对肝纤维化已开展了深入而全面的研究，但迄今为止尚无药物或疗法能够完全逆转或治愈肝纤维化。因此，探索肝纤维化的治疗靶点及其发病机制至关重要。
2026 年 9 月 22 日，陆军军医大学西南医院谢传明教授、张雷达教授、陈志宇副教授等，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Targeting RPL4 improves the therapeutic efficacy of PD-L1 blockade in liver fibrosis 的研究论文。
该研究发现，FBXL6通过激活 RPL4-YY1-PDL1-PI3K-AKT-mTOR 通路，在肝星状细胞中发挥关键的促纤维化作用，靶向抑制 RPL4，可提高 PD-L1 阻断的治疗效果，可实现肝脏纤维化的近乎完全逆转。
肝星状细胞（Hepatic Stellate Cell，HSC）的活化和持续积累是肝纤维化进展中的关键事件，但迄今为止尚无有效治疗方法。肝脏中的FBXL6可促进肝癌发生，但其在组织间质细胞中的功能仍不清楚。
在这项新研究中，研究团队发现，FBXL6 在人类纤维化肝脏中激活的 HSC 中高表达。研究团队通过将 Fbxl6CKI/+ 或 Fbxl6CKO−fl/+ 小鼠与 Pdgfrβ-Cre 小鼠杂交，实现了 HSC 特异性的 FBXL6 过表达或敲除。结果显示，FBXL6 可驱动小鼠肝纤维化，而 FBXL6 的缺失则能减轻化学诱导或 MASH 引起的肝纤维化。
从机制上来说，FBXL6 促进一种此前未被鉴定的底物 RPL4 的多聚泛素化及活化，该过程依赖于 JNK2 介导的 Ser295 位点的磷酸化修饰。活化的 RPL4 上调 YY1，增加 PD-L1 表达，并进一步激活 AKT/mTOR 通路，从而促进细胞外基质生成并导致肝纤维化。此外，在 FBXL6 驱动的小鼠肝纤维化模型中，敲低 RPL4 可增强抗 PD-L1 免疫治疗的效果，为肝纤维化的治疗提供了有前景的新策略。
该研究的核心发现：
HSC 中升高的 FBXL6 会驱动肝纤维化，标记了一种人类纤维化/肝硬化的亚型；
FBXL6 通过多泛素化激活 JNK2 依赖的 RPL4，从而导致 PD-L1 表达；
PD-L1 通过激活 PI3K/AKT/mTOR 通路来触发 HSC 的活化；
敲低 RPL4 可增强抗 PD-L1 免疫治疗在肝纤维化中的疗效。
论文链接：
//www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00473-8
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